ĐỘT BIẾN GEN BRCA1/2 – NGUYÊN NHÂN HÀNG ĐẦU GÂY UNG THƯ VÚ

 Theo tổ chức ghi nhận ung thư thế giới GLOBOCAN 2020, hàng năm trên thế giới có hơn 2,2 triệu người được chẩn đoán mắc ung thư vú và khoảng người 680.000 người tử vong vì căn bệnh này . Tại Việt Nam, ung thư vú chiếm 25,8% bệnh ung thư ở nữ giới với hơn 21.555 ca mắc mới và 9.345 ca tử vong.

1. Tổng quan gen BRCA1, BRCA2

 Gen BRCA1
 BRCA1 là một gen áp chế khối u liên quan đến UT vú và UTBT được xác định và tách dòng lần đầu năm 1994. Gen này nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể 17 (17q21). BRCA1 là một gen lớn, chứa 24 exon, trong đó 22 exon mã hóa dài khoảng 100kb54 .
Trong tế bào bình thường, protein BRCA1 rất quan trọng trong việc duy trì sự ổn định di truyền thông qua quá trình sửa chữa DNA và apotosis, đồng thời hoạt động như một protein ức chế khối u. BRCA1 còn tham gia điều khiển sự biểu hiện p53 và GADD45 - gen đáp ứng sai hỏng của DNA. BRCA1 tham gia sửa chữa tổn thương gãy DNA sợi đôi bắt đầu bằng phosphoryl hóa, sau đó kết hợp với BRCA2 và các protein quan trọng (RAD51, BARD1) tạo phức hợp gắn vào vị trí DNA tổn thương và khởi động tái tổ hợp.
Nếu mất chức năng BRCA1 và BRCA2 sẽ dẫn đến tăng sinh bất thường tế bào, cơ chế dẫn đến hình thành tế bào UT. Sự điều hòa các con đường hóa sinh có thể là gián tiếp do sự tương tác của BRCA1 với bộ máy phiên mã cơ bản (RNA helicase A và RNA polymerase II), các chất đồng hoạt hóa phiên mã (p300, CBP) và đồng kìm hãm phiên mã (RbAp46/48, HDAC-1/2 và CtIP). Ngoài ra, protein BRCA1 còn có hoạt tính ubiquitin ligase nội sinh thông qua vùng N-terminal RING tương tác với BARD1 để tạo phức hợp BRCA1-BARD1. Tính chất ubiquitin ligase của phức hệ này tạo nên rất nhiều chức năng sinh học của protein BRCA1, bao gồm hoạt tính ức chế khối u trong UT vú và UTBT.
Gen BRCA2
 Gen BRCA2 nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể 13, vị trí 13q12.3 và chứa 27 exon được xác định năm 1994. Alen của BRCA2 tạo mRNA kích thước 10,4kb – mã hóa protein 3418 acid amin. Vị trí bắt đầu dịch mã từ exon 2. Phần N-terminal của protein BRCA2 chứa domain kích hoạt phiên mã (18- 105 acid amin). Exon 11 mã hóa 8 dạng cấu trúc mô típ giống nhau có từ 30-40 acid amin, là trung gian gắn kết giữa BRCA2 và RAD51. Vùng này còn có tên gọi là vùng lặp BRC (BRCA C-terminal Repeat), từ BRC1 đến BRC8. Mỗi BRC, ngoại trừ BRC5 và BRC6, đều có thể gắn riêng rẽ với RAD51 trong kỹ thuật lai 2 thành phần (protein và protein) cũng như ở trong ống nghiệm khi được biểu hiện như là protein dung hợp GST (glutathion -S- transferase). Khả năng gắn các BRC cũng khác nhau, BRC4 hoạt tính gắn cao hơn BRC1 4 lần. Cấu trúc C-terminal domain BRCA2 được xác định và có liên quan đến tính chất liên kết DNA. Một số lượng lớn ĐB gây UT được phát hiện nằm ở domain này.
Các protein được mã hóa bởi gen BRCA1 và BRCA2 đều có cùng một số chức năng như cùng điều hòa phiên mã, sữa chữa những tổn thương nội sinh hay ngoại sinh của DNA làm ổn định cấu trúc bộ gen.

Hình 1.2 Vai trò của protein BRCA1 và BRCA2 trong sửa chữa DNA. Nguồn: Cambridge University Press (2001)

2. Hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền là gì?

Hội chứng ung thư vú – buồng trứng di truyền (HBOC) là một hội chứng tăng nguy cơ phát triển UT vú hoặc UTBT có tính chất gia đình. Về mặt di truyền, HBOC do ĐB gen BRCA1 hoặc BRCA2 tế bào mầm di truyền trong 1 alen và sau đó mất trạng thái dị hợp của mô sinh dưỡng. Các dấu hiệu của hội chứng này bao gồm nhiều thành viên gia đình mắc UT vú và/hoặc UTBT, mắc UT vú/UTBT sớm, tiền sử cá nhân mắc cả UT vú và UTBT, tiền sử gia đình có UT vú ở nam.

3. Những đối tượng nên xét nghiệm đột biến gen BRCA1, BRCA2.